EVALUATION DES MOLECULES EXPERIMENTALES ANTI-EBOLA ET DETERMINANTS DE MORTALITE CHEZ LES PATIENTS AUX CENTRES DE TRAITEMENT EBOLA DE BENI ET MANGINA Période de l’étude: 10 aout au 26 novembre 2018

Contexte et justification

Au début de la dixième épidémie de maladie à virus Ebola en République démocratique du Congo, il n’existait aucun traitement éprouvé pour la MVE.

Cependant, il existait de nombreuses thérapies expérimentales prometteuses à différents stades de développement.

L’utilisation de ces produits expérimentaux dans le cadre de MEURI (utilisation contrôlée en situation d’urgence d’interventions non homologuées) a permis de les utiliser avec compassion dans le cadre d’une surveillance éthique et réglementaire stricte jusqu’à la mise en place d’un essai contrôlé randomisé.

Objectif

L’objectif de la présente étude est d’évaluer le traitement expérimental administré lors de l’épidémie de la maladie à virus Ebola du Nord-Kivu en vue d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients.

Méthodes

Une étude des séries des cas a été réalisée durant une période allant du 10 aout au 26 novembre 2018 au centre de traitement Ebola (CTE) de BENI et de MANGINA.

Les patients atteints de MVE, confirmés par Ebola PCR + et admis dans un CTE, ont été traités avec des soins de support optimisés et l’un des quatre molécules expérimentales suivantes: cocktail monoclonal de 3 anticorps, ZMapp ou REGN3470-3471-3479, l’anticorps monoclonal simple MAbl14, ou le médicament antiviral Remdesivir (GS-5734), Une équipe d’experts cliniques a décidé quel traitement était administré au cas par cas, en suivant un algorithme décisionnel convenu au préalable.

Les données cliniques et de laboratoire ont été systématiquement recueillis pour tous les patients.

Un comité indépendant de surveillance des données a été mis en place pour surveiller les données des patients à des intervalles réguliers pour des raisons de sécurité.

Résultats

201 patients atteints de MVE ont reçu l’un des quatre molécules expérimentales en plus du traitement standard optimisé. Parmi eux, 34,8% étaient hospitalisé au CTE de MANGINA et 65,2 % au CTE de BENI, 81,1 % des patients ont présenté une asthénie physique avec (P= 0.037), 33% des patients étaient admis en coma et 57% des patients ont présenté une oligoanurie à l’admission, le Ct-NP> 22 pour le régénérons est passé de 56.5% à 71.7% et de 53.6% à 69.6% pour le MAb114. La recommandation était basée sur les résultats d’une analyse intermédiaire montrant la supériorité du groupe MAb 114 et régénérons par rapport à ZMapp et au Remdesivir en ce qui concerne la mortalité.

Des valeurs de référence inférieures pour la charge virale et les taux sériques de créatinine étaient en corrélation avec l’amélioration de la survie.

Conclusions

Le cadre MEURI a permis l’utilisation précoce des molécules expérimentales pour traiter les patients atteints de MVE sous autorisation éthique et surveillance réglementaire.

Une analyse ajustée a montré que MAb114 et le régénérons étaient associés à une mortalité inférieure par rapport à Remdesivir et éventuellement à ZMapp.

Cette utilisation précoce de thérapies expérimentales a également permis de renforcer l’infrastructure logistique et les capacités du personnel, ce qui a ouvert la voie à la mise en œuvre rapide d’un essai clinique randomisé.

Mots clés : Maladie à Virus Ebola, Centre de traitement Ebola, MAb114, Régénérons.

Background

At the start of the tenth Ebola virus disease outbreak in the Democratie Republic of the Congo, there was no proven cure for the Ebola virus disease.

However, there were many promising experimental therapies at different stages of development. The use of these experimental products within the framework of a MEURI framework (Surveillance of supervised urgent uses) made it possible to use them with compassion within the framework of a strict ethical and regulatory surveillance until the establishment of a randomized controlled trial.

Objective

The general objective of this study is to evaluate the experimental treatment administered during the Ebola virus disease epidemie in North Kivu witha view to improving the therapeutic management of patients.

Methods

A study of the case series was carried out during a period from August lOto

November 26, 2018 at the Ebola Treatment Center (CTE) in BENI and MANGINA.

Patients with EVD, confirmed by Ebola PCR + and admitted to a  CIE, were treated with optimized supportive care and one of the following four experimental treatments: monoclonal cocktail of 3 antibodies, ZMapp or REGN3470-347 1-3479, the single monoclonal antibody MAb114, or the antiviral drug Remdesivir (GS-5734), after informed consent.

A team of clinical experts decided which treatment was given on a case-by-case basis, following a pre-agreed decision algorithm. Clinical and laboratory data were systematically collected for all patients. An independent data monitoring committee has been established to monitor patient data at regular intervals for safety reasons.

Results

201 patients with EVD received one of four experimental molecules in addition to the optimized standard treatment.

Among them, 34.8% were hospitalized at the MANGINA CTE and 65.2% at the BENI CTE, 81.1% of the patients presented with physical asthenia (P = 0.037), 33% of the patients were admitted in coma and 57% of patients presented with oligoanuria on admission, Ct-NP> 22 for Régénéron went from 56.5% to 71.7% and from 53.6% to 69.6% for MAb114.

The recommendation was based on the results of an adjusted analysis showing the superiority of the MAb 114 and Régénérons group over ZMapp and Remdesivir in terms of mortality.

Lower baseline values for viral load and serum creatinine levels correlated with improved survival.

Conclusions

The MEURI framework allowed the early use of experimental treatments to treat patients with EVD under ethical clearance and regulatory oversight.

Adjusted analysis showed that MAbl14 and Régénéron were associated with lower mortality compared to Remdesivir and possibly ZMapp.

This early use of investigational therapies also strengthened the logistical infrastructure and staff capacities, which paved the way for the rapid implementation of a randomized clinical trial.

Keywords : Ebola Virus Disease, Ebola Treatment Center, MAbl14, Régénéron.